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Wesker a donc échappé à la mort à Racoon City, et est passé du côté ennemi en adoptant un look, style "Matrix" (lunettes noires, long blouson noir et surtout vitesse, force redoutable).
Durant toutes ses apparitions, Wesker récupère tous les virus de Resident Evil pour les ajouter à sa collection. Il n'hésite d'ailleurs pas à s'en injecter certains pour survivre ou tout simplement pour le plaisir.
Après l'infection du virus T à Racoon City, Wesker se sert d'une jeune mercenaire Ada Wong, pour récupérer le virus G. Il enlèvera par la même occasion, la fille de William Birkin, car l'antidote du virus G serait contenu dans son sang.
Il se rend plus tard sur une île abritant une prison d'Umbrella (là où Claire était retenu) et apprend l'existence du virus "T-Veronica" et décide dès lors de s'en emparer. Il est contraint de combattre Alexia Ashford pour le récupérer et finit par laisser Chris finir le travail. Il récupère le virus Veronica sur le cadavre de Steve, l'homme qui s'est sacrifié pour sauver Claire. Il échappe une fois de plus à la mort après l'explosion et ajoute ce nouveau virus à son arsenal.
Wesker dépêche également Ada Wong pouur récupèrer le nouveau virus "Las Plagas" mais ne l'obtiendra finalement pas de la jeune femme, tombé amoureuse de Leon.
C'est ainsi que Wesker se retrouve en Afrique à la poursuite d'un trafiquant (Ricardo Irving) qui possède ce nouveau virus. Il se procure se parasite et infecte la population locale pour détruire les 2 agents à ses trousses. Il développe avec Excella Gionne (Membre de Tricell), le projet Uroboros. Mais après ques ses plans aient été découverts par Chris et Sheva, il décide d'infecter Excella pour détruire Chris et Sheva. Le corps d'Excella ne put contenir le virus et finit par être détruit. Wesker décide alors de se charger personnellement des 2 agents. Mais il se fait affaiblir après que Chris lui injecte une trop grosse dose de virus, c'est alors que Wesker abat sa dernière carte et fusionne avec son projet Uroboros. Il perd alors toute humanité et finit par brûler dans un volcan, après avoir été éliminé par 2 roquettes tirées par Chris et Sheva.
Mais on peut se demander si Wesker n'a pas encore réussi à déjouer la mort grâce notamment à tous les virus présents dans son corps ......
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